Nato attorno al 1430 a Messina, presto si recò a Napoli. Antonello fu apprendista presso la bottega del pittore Colantonio, quotato copista di opere fiamminghe. Secondo la tradizione, fu proprio Antonello a diffondere in Italia l’uso della pittura a olio su tavola, alla maniera dei Fiamminghi.

A Napoli cominciò a lavorare su alcuni temi caratteristici della sua produzione: la Crocifissione, la Madonna, una galleria di ritratti, tutti maschili e anonimi.La formazione di Antonello si completò negli anni Sessanta con un viaggio a Roma, dove entrò in contatto con la monumentalità dell’arte classica, ma anche con le rappresentazioni prospettiche di Piero della Francesca e del Beato Angelico. Tra il 1465 e il 1470 realizzò il Salvator Mundi, la sua prima opera firmata e datata, e il Ritratto d’uomo del Museo Mandralisca di Cefalù, in cui adottò la posizione a tre quarti, tipicamente fiamminga, che consentiva una più minuta analisi psicologica. Dopo il 1470 tornò in Sicilia, dove realizzò dipinti di grande suggestione quali il Polittico di San Gregorio e la Verigine Annunciata di Palermo. Nel 1475 è a Venezia, dove venne in contatto con la pittura di Giovanni Bellini; qui, nel giro di due anni, realizzò opere fondamentali. Tornato nella città natale, Antonello morì pochi anni più tardi, nel 1479.